Cady Heron bekommt zu ihrem 15. Geburtstag den ultimaten Kulturschock: mit ihren Eltern zieht sie aus der südafrikanischen Wildnis in einen Vorort von Chicago und wird dort zum ersten Mal in ihrem Leben eine echte Schule besuchen.
Schnell stellt sie fest, dass auch auf der North Shore High das "survival of the fittest" gilt. Ihre neuen Freunde, die rebellische Janis und deren schwuler Freund Damian, warnen Cady vor den "Plastics", einer Mädchenclique, bestehend aus drei ultrahippen Millionärstöchtern. In ihrem speziellen Fotoalbum, dem "Burn Book", lästern Regina, Gretchen und Karen per Bildunterschriften über sämtliche Schüler und Lehrer der High School ab und befolgen einen gnadenlosen Dresscode (Mittwochs tragen wir pink! Jeans nur freitags!). Bei dem Versuch, sich in die Gruppe einzuschleusen und Alpha-Plastic Regina durch ein paar fiesen Tricks zu entthronen, verwandelt sich Cady selbst zusehens in ein Modepüppchen und verknallt sich zu allem Überfluss auch noch in Reginas Ex Aaron.
Das Drehbuch zu Girls Club (in der Originalfassung schöner Mean Girls) wurde vom Saturday Night Live-Star Tina Fey geschrieben, die im Film die Rolle der coolen Mathelehrerin Ms. Norbury übernimmt. Dementsprechend bissig sind nicht nur die Superzicken sondern erfreulicherweise auch einige Parts des Films, zum Beispiel die Streitereien zwischen den ehemals besten Freundinnen Janis und Regina, aber auch Gemeinheiten zwischen Regina und dem Rest ihrer Clique, ihrer "Army of Skanks". Die fast schon anarchischen Elemente und ein nicht zu verachtender Soundtrack (Rolfe Kent) heben Girls Club ab von den eher langweiligen bis nervigen Produktionen dieses Genres wie Bekenntnisse einer High School Diva (lustigerweise ebenfalls mit Lindsay Lohan).
Zu einem guten Film gehört allerdings auch ein akzeptables Ende, das Girls Club-Ende hingegen kann einem den gesamten Film versauen. Cady wird natürlich Ballkönigin und hat nichts besseres zu tun, als eine schmalzige Rede inklusive "Bleib wie du bist"-Botschaft zu halten. Tipp: Ins Kino gehen, über die Schlammschlachten und Kleinkriege in der Cafeteria lachen, und zu Beginn des Schulballs den Saal verlassen. Verpassen wird man nichts.